ЛЕЙКОЗЫ ОСТРЫЕ

Лейкозы острые. По морфологическим (главным образом цитохимическим) критериям выделяют следующие основные формы острых лейкозов: лимфобластную, миелобластную, промиелоцитарную, миеломонобластную, монобластную, мегакариобпастную, эритромиелоз, плазмобластную, недиф-ференцируемую, малопроцентный острый лейкоз.

Для всех острых лейкозов характерны нарастающая «беспричинная» слабость, недомогание, иногда одышка, головокружение, обусловленные анемией. Повышение температуры тела, интоксикация — частые симптомы нелимфобласт-ных острых лейкозов. Увеличение лимфатических узлов, печени и селезенки в развернутой стадии встречается не при всех острых лейкозах, но может развиваться независимо от формы острого лейкоза в терминальной стадии. Нередок геморрагический синдром, обусловленный прежде всего тром-боцитопенией: кровоточивость слизистых оболочек, петехи-альная сыпь на коже, особенно голеней. В легкий, миокарде и других тканях и органах могут появляться лейкозные властные инфильтраты.

Диагностика острых лейкозов строится на данных цитологического исследования крови и костного мозга, обнаруживающих высокий процент властных клеток. На ранних этапах их в крови обычно нет, но выражена цитопения. Поэтому при цитопении, даже касающейся одного ростка, необходима пункция костного мозга, которую можно делать амбулаторно. В костном мозге отмечается высокое (десятки процентов) содержание бластов при всех острых лейкозах, за исключением острого малопроцентного лейкоза, при котором в течение многих месяцев в крови и костном мозге процент бла-стных клеток может быть менее 15—20, причем в костном мозге при этой форме, как правило, процент бластов меньше, чем в крови. Форму острого лейкоза устанавливают с помощью гистохимических методов.

Наиболее частые формы острого лейкоза у взрослых— миелобластный и миеломонобластный лейкозы. В начале заболевания при этих формах печень и селезенка обычно нормальных размеров, лимфатические узлы не увеличены, вместе с тем нередки глубокая гранулоцитопения, анемия, тромбоцитопения. Нередко выражена интоксикация, повышена температура тела. Властные клетки имеют структурные ядра с нежной сетью хроматина, нередко несколько мелких нуклеол; цитоплазма бластных клеток содержит азурофиль-ную зернистость или тельца Ауэра, которые дают положительную реакцию на пероксидазу и липиды. При миеломо-нобластном лейкозе в цитоплазме выявляются не только эти вещества, но и альфа-нафтилэстераза, характерная для элементов моноцитарного ряда; альфа-нафтилэстераза подавляется фторидом натрия.

Острый лимфобластный лейкоз чаще встречается у детей. Как правило, с самого начала протекает с лимфоадено-патией, увеличением селезенки, оссалгиями. В крови вначале может отмечаться лишь умеренная нормохромная анемия, лейкопения, но в костном мозге—тотальный бластоз. Бластные клетки имеют округлое ядро с нежной сетью хроматина и 1—2 нуклеолами, беззернистую узкую цитоплазму. При ШИК-реакции в цитоплазме выявляются глыбки гликогена, сосредоточенные в виде ожерелья вокруг ядра.

Острый промивпоцитарный лейкоз встречается довольно редко; до последнего времени он характеризовался быстротой течения. Ему присущи выраженная интоксикация, кровоточивость и гипофибриногенемия, обусловленные ДВС-син-дромом. Лимфатические узлы, печень и селезенка обычно не увеличены. В гемограмме анемия, выраженная тромбоци-топения, в костном мозге большой процент атипических бла-стов. Властные клетки различной величины и формы имеют цитоплазму, густо заполненную в одних клетках крупной фиолетово-бурой зернистостью, располагающейся и на ядре, в других—мелкой обильной азурофильной зернистостью; нередки тельца Ауэра. Зернистость содержит кислые сульфа-тированные мукополисахариды. Ядра этих лейкозных клеток в крови нередко имеют двудольчатую форму, еще чаще их форму бывает трудно различить из-за обилия зернистости в цитоплазме. Непосредственной причиной смерти больного чаще всего бывает кровоизлияние в мозг.

Острый монобластный лейкоз встречается относительно редко. Типичное начало этой формы мало отличается от мие-лобластной, но более выражены интоксикация и повышение температуры тела до фебрипьных цифр. Частый симптом — гиперплазия слизистой оболочки десен из-за лейкемических пролифератов в них. В крови вначале может быть относительно сохранен гранулоцитарный росток, наряду с властными обнаруживается много зрелых, в большей или меньшей степени уродливых моноцитов. Властные клетки имеют бобовидное структурное ядро с несколькими нуклеолами и серовато-голубую цитоплазму иногда со оодной азурофильной зернистостью. Цитохимически выявляется положительная реакция на а-нафтилэстеразу, подавляемая фторидом натрия, слабо-положительная реакция на пероксидазу и липиды. В сыворотке крови и моче этих больных высок уровень лизоцима.

Острый плазмобластнып лейкоз характеризуется появлением в костном мозге и крови плазмобластов и плазмо цитов с чертами клеточного атилизма; кроме того, обнаруживается немало недифференцируемых бластов. Характерные цитохимические признаки этой формы острого лейкоза неизвестны; ее особенностью является обнаружение парапроте-ина в сыворотке. Нередко выражены экстрамедуллярные лей-кемические очаги—увеличение лимфатических узлов, печени, селезенки, лейке ми ды в коже, яичках.

Острый мегакариобластныйлейкоз очень редок. Для него характерно присутствие в костном мозге и крови мегакариоб-ластов (клеток с бластным, но гиперхромным ядром, узкой цитоплазмой с нитевидными выростами), а также недифференцированных бластов. Нередко в крови и костном мозге встречаются уродливые мегакариоциты и осколки их ядер. Характерен тромбоцитоз (более 1000 • 10 ⁴ в 1 мкл).

Острый эритромиелоз встречается сравнительно редко. Заболевание характеризуется гиперплазией клеток красного ряда без признаков резкого гемолиза. Клинические симптомы: прогрессирование нормо-или гиперхромной анемии без ретикулоцитоза (обычно до 2%), нерезкая иктеричность из-за распада эритрокариоцитов, нарастающие лейкопения и тромбоцитопения. В костном мозге повышено содержание клеток красного ряда с наличием многоядерных эритроблас-тов и недифференцированных властных клеток. В отличие от других форм острого лейкоза опухолевые клетки красного ряда нередко дифференцируются до стадии оксифильного нормо-цита или до эритроцита. Острый эритромиелоз часто трансформируется в острый миелобластный.

Нейролейкемия является одним из частых осложнений острого лейкоза, реже хронического миелолейкоза. Нейролейкемия —это лейкемическое поражение (инфильтрация) нервной системы. Особенно часто это осложнение встречается при остром лимфобластном лейкозе детей, реже — при других формах острого лейкоза. Возникновение нейролейкемйи обусловлено метастазированием лейкозных клеток в оболочки головного и спинного мозга или в вещество мозга (прогностически это более тяжелый тип опухолевого роста).

Клиника нейролейкемии складывается из менингеального и гипертензионного синдромов. Отмечают стойкую головную боль, повторную рвоту, вялость, раздражительность, отек дисков зрительных нервов, нистагм, косоглазие и другие признаки поражения черепных нервов и менингеапьные знаки. В спинномозговой жидкости высокий властный цитоз. Обнаружение высокого цитоза и бластных клеток в спинномозговой жидкости — более ранний признак нейролейкемии, чем описанная клиническая картина. При внутримозговых метастазах— картина опухоли мозга без цитоза.

Лечение. При остром лейкозе показана срочная госпитализация. В отдельных случаях при точном диагнозе возможно цитостатическое лечение в амбулаторных условиях.

Применяют патогенетическое лечение для достижения ремиссии с помощью комбинированного введения цитостати-ков с целью ликвидации всех явных и предполагаемых лейкемических очагов, при этом возможна выраженная депрессия кроветворения. Ремиссией при остром лейкозе называют состояние, при котором в крови уровень тромбоцитов выше 10-10*81 мкл, лейкоцитов — вышеЗ -10³в1 мкл, в костном мозге бластов менее 5%, а лимфоидных клеток менее 30%, нет внекостномозговых лейкемических пролифератов. При остром лимфобластном лейкозе детей обязательным критерием полноты ремиссии является нормальный состав спинномозговой жидкости.

У детей, страдающих острым лимфобластным лейкозом, наиболее эффективна комбинация винкристина, назначаемого в дозе 1,4 мг/м² (не более 2 мг) 1 раз в неделю в/в, и предни-золона внутрь ежедневно в дозе 40 мг/м². С помощью этой терапии ремиссия достигается примерно у 95% детей за 4— 6 нед. Уже в период достижения ремиссии начинают профилактику нейролейкемии: первую спинномозговую пункцию следует делать на следующий день после установления диагноза острого лимфобластного лейкоза и при этом вводить инт-ралюмбапьно метотрексат (аметоптерин) в дозе 12,5 мг/м². Спинномозговые пункции с введением метотрексата в указанной дозе повторяют каждые 2 нед до получения ремиссии. Сразу по достижении ремиссии проводят специальный профилактический курс, включающий облучение головы в дозе 2400 рад с двух латеральных полей с захватом I и II шейных позвонков, но с защитой глаз, рта, всей области лицевого черепа, и одновременное 5-кратное (за 3 нед облучения) интралюмбальное введение метотрексата в той же дозе (12,5 мг/м²). При диагностировании нейролейкемии во время люм-бальной пункции профилактическое облучение головы отменяют, проводят терапию нейролейкемии с помощью интра-люмбального введения двух цитостатических препаратов: метотрексата в дозе 10 мг/м² (максимум 10 мг) и цитозара (начальную дозу 5 мг/м² постепенно повышают до 30 мг/м²).

В период ремиссии острого лимфобластного лейкоза у детей проводят непрерывную цитостатическую терапию тремя цитостатиками—6-меркаптопурином (50 мг/м² в день) ежедневно, циклофосфаном (200 мг/м²1 раз в неделю), метотрек-сатом (20 мг/м²1 раз в неделю); лечение продолжают 3,5—5 лет.

При остром лимфобластном лейкозе у взрослых и детей при неблагоприятных исходных показаниях (поздно начатое и прерванное лечение до поступления на терапию по программе, возраст старше 10—12 лет, исходный уровень лейкоцитов более 20 000 в 1 мкл) на первой неделе ремиссии, получаемой по программе, включающей винкристин, преднизолон и рубо-мицин, назначают одну из цитостатических комбинаций: СОАР, или CHOP, или POMP. Комбинация СОАР состоит из циклс-фосфана и цитозара, вводимых с 1 -го по 4-й день курса в/в по 50 мг/м² 3 раза в день шприцем; винкристина, вводимого в дозе 1,4 мг/м² в/в в 1-й день, и преднизолона, даваемого ежедневно с 1-го по 4-й день в дозе 100 мг/м². Комбинация CHOP состоит из циклофосфана, вводимого в/в в дозе 750 мг/м² в 1-й день курса, адриамицина—50 мг/м² в/в в 1-й день, винкристина — 1,4 мг/м² (максимум 2 мг) в 1 -и день в/в и преднизолона, даваемого ежедневно с 1 -го по 5-й день курса в дозе 100 мг/м²в день. Комбинация POMP рассчитана на 5-дневный курс, включающий 6-меркаптопурин (пуринетол) по 300—500 мг/м² в день внутрь с 1 -го по 5-й день, винкристин — 1,4мг/м² в/в в 1-й день, метотрексат— по 7,5 мг/м² в/в ежедневно с 1-го по 5-й день и преднизолон, назначаемый внутрь ежедневно по 200 мг/м²в день. Один из этих курсов проводят в начале ремиссии для ее закрепления (консолидации). Затем (посла-выхода из цитопении—подъеме уровня лейкоцитов до 3000 клеток в 1мм³) начинают терапию поддержания ремиссии; при остром лимфобластном лейкозе ее проводят непрерывно теми же тремя препаратами (6-меркаптопурин, метотрексат и цик-лофосфан), что и у детей 2—10 лет, но каждые полтора месяца вместо этой терапии, назначаемой внутрь в таблетках или, как циклофосфамид, в порошке, проводят поочередно курс. СОАР, CHOP или POMP (на все время терапии поддерживания, т. е. на 5 пет, выбирают какие-либо два из этих трех курсов для данного больного). Независимо от возраста больным с острым лимфобластным лейкозом проводят профилактику нейролей-кемии двумя цитостатическими препаратами: метотрексатом (10 мг/м², максимум 10 мг) и цитозаром (в возрастающей дозе от 5 до 30 мг—всего 5 интралюмбальных введений) или облучением головы (в дозе 24 Гр за 15 сеансов) и метотрексатом, вводимым интралюмбально 5 раз одновременно с облучением в дозе 12,5 мг/м².

При острых нелимфобластных лейкозах основными препаратами, используемыми для достижения ремиссии, являются цитозар и рубомицин (или адриамицин). Они могут быть назначены в комбинации «7 + 3»: цитозар вводят 7 дней непрерывно в Суточной дозе 200 мг/м² или 2 раза в день каждые 12 ч по 200 мг/м² в течение 2 ч в/в; рубомицин вводят в/в шприцем в дозе 45 мг/м² (30 мг/м² лицам старше 60 лет) в 1-й, 2-й и 3-й дни курса. К цитозару и рубомицину может быть добавлен 6-меркаптопурин, назначаемый каждые 12 ч в дозе 50 мг/м², при этом дозу цитозара уменьшают до 100 мг/м², вводимых каждые 12ч. Цитозар вводится 8 дней, 6-меркаптопурин — с 3-го по 9-й день. При достижении ремиссии закрепляющий курс — консолидация — может быть таким же, как и приведший к ремиссии.

Для поддержания ремиссии используют или ту же комбинацию цитозара и рубомицина (курс «7 + 3»), назначаемую каждый месяц с интервалом 2,5 или 3 нед, либо 5-дневное введение цитозара п/к по 100 мг/м² каждые 12 ч в сочетании (в первый день курса) с одним из таких цитостатиков, как циклофосфан (750 мг/м²) либо рубомицин (45 мг/м²) или винкристин (1,4 мг/м²в 1 -и день) и преднизолон (40 мг/м² с 1 -го по 5-й день) либо метотрексат (30 мг/м²). Поддерживающую терапию продолжают 5 лет, как и при остром лимфобластном лейкозе. Всем больным проводят профилактику ней-ролейкемии. Первую люмбальную пункцию с введением ме-тотрексата в дозе 12,5 мг/м² (максимум 15 мг) производят при всех формах острого лейкоза во всех возрастных группах в первые дни после установления диагноза острого лейкоза. У взрослых основной курс профилактики нейролейкемии проводят после достижения ремиссии; у детей с острым лимфобластным лейкозом еще в период индукции ремиссии каждые 2 нед повторно вводят метотрексат в дозе 12,5 мг/м² (максимум 15 мг). В случае реакций перед введением назначают преднизолон в/в в дозе 120 мг.